Lactobacillus reuteri Protectis в антихеликобактерной терапии у детей. This page as PDF

 Использование терапии Lactobacillus reuteri для уменьшения выраженности побочных эффектов при антихеликобактерной терапии у детей: рандомизированное плацебо-контролируемое испытание

 E. LIONETTI*, V. L. MINIELLO*, S. P. CASTELLANETA†, A.M.MAGISTÁ*, A. DE CANIO*, G. MAUROGIOVANNI‡, E. IERARDI§, L. CAVALLO*,¶ & R.FRANCAVILLA*,

Department of Biomedicina dell’Età Evolutiva, Università degli Studi di Bari; †Unità di Pediatria, Ospedale San Paolo; Gastroenterologia Ospedaliera, Policlinico di Bari; Dipartimento Scienze Mediche e del Lavoro, Università degli Studi di Foggia; Centro Interdipartimentale Gastroenterologia ed Epatologia Età Evolutiva (CIRGEEE), Bari, Italy

 РЕЗЮМЕ

Предпосылки

Эрадикация Helicobacter pylori не дает успешных результатов примерно у 25-30% детей, в частности вследствие развития устойчивости к антибиотикам и побочных эффектов.

Цель исследования

Определить, поможет ли введение Lactobacillus reuteri в антихеликобактерные схемы лечения предотвратить или минимизировать тяжелые побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).

Методы исследования

40 детей с положительным результатом анализа на H. pylori (из них 21 мальчик; медианный возраст: 12,3 года) в последовательном порядке получали 10-дневную ступенчатую терапию [омепразол + амоксициллин в течение 5 дней, омепразол + кларитромицин + тинидазол в течение следующих 5 дней] и были слепо рандомизированы для приема либо L. reuteri ATCC 55730 (108 КОЕ), либо плацебо. Все дети были опрошены по Шкале оценки выраженности симптомов со стороны ЖКТ (Gastrointestinal Symptom Rating Scale, GSRS) в начале исследования, в процессе и по окончании терапии. Хеликобактерный статус оценивался по истечении 8 недель при помощи дыхательного теста с 13С-мочевиной.

Результаты

В целом, у всех детей, получавших пищевую добавку с пробиотиком, по сравнению с получавшими плацебо было установлено достоверное снижение оценки по GSRS в процессе эрадикационной терапии (4,1 ± 2 против 6,2 ± 3; P < 0,01) и по окончании наблюдения (3,2 ± 2 против 5,8 ± 3,4; P < 0,009). Таким образом, дети, получавшие L. reuteri, отмечали у себя меньше симптомов, чем дети, получавшие плацебо.

Заключение

Прием L. reuteri способствует снижению частоты и интенсивности побочных эффектов, ассоциируемых с антибиотиками, при эрадикационной терапии H. pylori.

ВВЕДЕНИЕ

 Согласно рекомендациям Североамериканского Общества по Педиатрической Гастроэнтерологии, Гепатологии и Питанию,1 7-дневная тройная терапия представляет собой наиболее широко используемую на данный момент схему первой линии антихеликобактерной терапии, однако степень безуспешности эрадикации составляет более 30%.2 Сегодня бактериальная устойчивость и побочные эффекты составляют вторую по частоте причину безуспешности антихеликобактерной терапии в клинической практике.3 В самом деле, широкая распространенность побочных эффектов антибиотикотерапии может заставить прекратить лечение даже мотивированных пациентов с диспепсией, что приведет к безуспешности терапии, а также, возможно, и к появлению штаммов, устойчивых к антибиотикам.4 Возникновение данных эффектов связывают с количественными и качественными изменениями в кишечной микрофлоре, развивающимися вследствие присутствия не всосавшихся или секретированных антибиотиков в кишечном содержимом, что приводит к уменьшению количества нормальной сапрофитной флоры, избыточному бактериальному росту и персистенции потенциально патогенных штаммов, устойчивых к антибиотикам.5

Стратегия, направленная на улучшение переносимости лечения, может поспособствовать увеличению комплаенса и в конце концов — повышению уровня эрадикации. Для взрослых пациентов недавно было предложено применение пробиотиков с целью улучшения переносимости лечения путем уменьшения побочных эффектов эрадикационной терапии;4, 6-9 при этом в доклад по результатам конференции, прошедшей в Маастрихте в 2000 году и посвященной принятию соглашений по антихеликобактерной терапии, пробиотики были включены в качестве полезных «дополнительных инструментов» для лечения инфекции.

Lactobacillus reuteri — это гетероферментативная бактерия, которая заселяет желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) человека и животных11 и считается одним из немногих истинных аутохтонных видов лактобацилл, присущих человеку.12 L. reuteri зарекомендовали себя с положительной стороны в профилактике и лечении некоторых заболеваний кишечника.13

Демонстрация того факта, что L. reuteri колонизируют желудок и двенадцатиперстную кишку, в сочетании с последними данными о том, что L. reuteri ATCC 55730 являются мощным ингибитором роста H. pylori14, побудило нас провести исследование среди детей.

Впервые на педиатрической выборке, в двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании мы исследовали влияние L. reuteri на побочные эффекты, ассоциируемые с антибиотиками, в процессе и по окончании эрадикационной антихеликобактерной терапии.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

Пациенты

В исследование включали пациентов только с инфекцией H. pylori в качестве основного диагноза. Всего 42 произвольно отобранных ребенка с симптоматикой хеликобактерной инфекции [из них 23 мальчика (54,8%), медианный возраст 12,3 года (диапазон: 3,3-18 лет)] являлись кандидатами на включение в исследование, проведенное в Отделении педиатрической гастроэнтерологии Университета Бари (Италия) в период с ноября 2004 года по декабрь 2005 года. Критериями исключения были: (i) прием ингибиторов протонной помпы (ИПП), антагонистов H2-рецепторов, препаратов висмута, антибиотиков, пробиотиков в течение предшествующих 4 недель; (ii) операции на желудке в анамнезе; (iii) известная аллергия на антибиотики; (iv) острое или хроническое заболевание ЖКТ.

Оценка обсемененности Helicobacter pylori

 

 В начале исследования всем пациентам проводилась эндоскопия с биопсией слизистой оболочки желудка для гистологического исследования (два биоптата из антрального отдела и два — из тела желудка) и проведения быстрого уреазного теста (один биоптат из антрального отдела) (CP-тест; Yamanouchi Pharma S.p.A., Карюгате, Италия). Эндоскопические исследования проводил один и тот же врач (R.F.) (модель эндоскопа GIF XP20; Olympus, Токио, Япония) после седации мидазоламом внутривенно. Гистологические исследования проводились одним и тем же наблюдателем с применением окраски гематоксилин-эозином для оценки тяжести гастрита и окраски по Граму для обнаружения H. pylori. В течение 24 ч после эндоскопии пациентам натощак проводили стандартный дыхательный тест с 13С-мочевиной (13С-МДТ). Каждому пациенту скармливали жирное мясо (100 мл) и раствор мочевины, меченной 13С [75 мг 13С-мочевины (AB Analitica srl Padova, Италия)]. Пробы выдыхаемого воздуха собирали до приема дозы мочевины и через 30 мин после этого. У детей младше 6 лет пробы выдыхаемого воздуха собирали при помощи маски для ингаляций с мешком (в амбулаторных условиях). Отношение 13С к 12С в пробах выдыхаемого воздуха измерялось при помощи масс-спектрометра с системой двойного напуска газов (Автоматический анализатор углерода-13 в выдыхаемом воздухе; Europa Scientific, Ltd, Кроули, Западный Сассекс, Великобритания). Результаты выражались в качестве миллионных долей избытка Δ13CO2 (полученных путем вычитания начального значения пробы выдыхаемого воздуха, полученного перед тестом). Наличие активности желудочной уреазы признавалось при изменении, равном 3,5 на 1000 (и более) по отношению к первому, начальному сигналу.15 13С-МДТ, проведенный согласно описанной методике, был валидизирован нашей группой на детях, проживающих

в местной географической зоне.16 В случаях приема антибиотиков или антацидных препаратов 13С-МДТ отсрачивали по крайней мере на 4 недели. В начале исследования анализ на H. pylori для испытуемых считался положительным, если два из трех тестов (гистологическое исследование, быстрый уреазный тест, 13С-МДТ) были положительными.

Оценка симптомов

Согласно текущим рекомендациям,1 антихеликобактерная терапия назначается детям только при наличии клинической симптоматики хеликобактерной инфекции; таким образом, изучение возникновения побочных эффектов, ассоциируемых с антихеликобактерной терапией, по правилам, предназначенных для взрослых пациентов, для детей невыполнимо и неэтично.

Все дети (или члены их семей) посещали интервью с целью описать имевшиеся у них симптомы со стороны ЖКТ; были собраны следующие данные: (i) детальное объективное обследование; (ii) 15-пунктовая Шкала оценки выраженности симптомов со стороны ЖКТ (Gastrointestinal Symptom Rating Scale, GSRS) для оценки тяжести и частоты симптомов;17 (iii) вопросы, касающиеся прочих переменных, которые могли повлиять на результаты исследования (например, интеркуррентные инфекции, события жизни). Более конкретно исследовались следующие симптомы: жжение и/или боль в эпигастральной области, боль в животе, отрыжка кислым, изжога, «сосущее» ощущение в эпигастрии, тошнота, рвота, метеоризм, вздутие живота, отрыжка, избыточное отхождение газов, расстройства дефекации [замедленный/ускоренный пассаж содержимого по кишечнику, консистенция кала (жидкий/твердый), императивные позывы на дефекацию, чувство неполного опорожнения кишечника], отсутствие аппетита, неприятный запах изо рта, искажение вкусовых ощущений, крапивница.

Симптомы оценивались ребенком (или членом семьи) по 4-балльной шкале: незначительные (не мешающие повседневной активности), умеренные (несколько мешающие повседневной активности), тяжелые (мешающие повседневной активности) и очень тяжелые (требуется длительное лечение или лечение по требованию, которое приводит к прерыванию основной терапии). Консистенция кала оценивалась от твердого (0) до водянистого (4). Подобная шкала применялась на педиатрических выборках с межоценочной достоверностью, равной 0,84 среди детей.18 Данные собирались до (за 1 неделю до начала терапии), в процессе (на 5 и 10 сутки) и после завершения эрадикационной терапии (15 и 20 сутки); пациентам рекомендовалось сдать их дневники немедленно после прекращения лечения.

Схемы терапии

В настоящем исследовании проверялась гипотеза о том, снижает ли L. reuteri выраженность побочных эффектов, развивающихся вследствие приема антибиотиков в процессе эрадикационной терапии H. pylori и улучшает ли данная добавка приверженность к лечению.

Все дети получали 10-дневную ступенчатую терапию, состоящую из омепразола (1 мг/кг/сут) плюс амоксициллина (50 мг/кг/сутки) в течение 5 суток, затем, в течение 5 последующих суток – из омепразола (1 мг/кг/сут) плюс кларитромицина (15 мг/кг/сут) и тинидазола (20 мг/кг/сут);19 омепразол следовало принимать перед завтраком и перед обедом, антибиотики — после еды. Пациенты были рандомизированы для приема L. reuteri или плацебо (оба препарата были предоставлены компанией Nóos, Biogaia, Швеция) в форме таблеток, которые либо содержали L. reuteri (в каждой таблетке — по 108 КОЕ штамма L. reuteri ATCC 55730 (SD2112), Reuterin, Nóos), либо представляли собой таблетки-плацебо, идентичные по вкусу и внешнему виду активному исследуемому препарату, но не содержащие замороженные L. reuteri (и криопротекторы). Упаковки с плацебо имели такую же форму, размеры, торговую марку, маркировку и содержали такое же количество сашетов, что и упаковки с живыми L. reuteri, и поставлялись производителем пробиотика. Как плацебо, так и пробиотики назначались по одной таблетке ежедневно (через 2 часа после второго завтрака) в течение 20 дней.

Независимый врач назначал пробиотики или плацебо в соответствии с рандомизированным списком, сгенерированным компьютером, маскированно от исследователей. Код был предоставлен исследователям по завершении набора испытуемых, сбора данных, лабораторных и статистических анализов.

Пациенты были тщательно проинструктированы и мотивированы к приему терапии. Приверженность к терапии оценивалась путем подсчета таблеток, которые возвращал пациент; минимальный прием таблеток, равный 95% от исходного их количества, считался допустимым. Через восемь недель после завершения антихеликобактерной терапии эрадикация оценивалась при помощи 13С-МДТ. От всех родителей (или опекунов) были получены информированные согласия. Протокол исследования был одобрен местным Комитетом по этике.

Статистический анализ

Все данные выражены в форме медианы в пределах диапазона значений. Все анализы данных проводились согласно заранее установленному плану анализов. Размер выборки был подсчитан исходя из предположения о том, для определения разницы уменьшения интенсивности симптоматики на 35%, по крайней мере, на 80% пролеченных детей должен возникать хотя бы один побочный эффект, ассоциируемый с антибиотиками. На основании мощности исследования в 0,80, требуемой для получения достоверных данных (P = 0,05, двустороннее), в каждую группу испытуемых было необходимо набрать 20 пациентов. При необходимости пропорции сравнивались при помощи критерия «хи-квадрат» с поправкой на непрерывность или точного критерия Фишера; сравнение непрерывных переменных проводилось с использованием критерия Манна-Уитни.

Анализ медианной регрессии применялся для оценки разницы между скорректированными медианами и первичными их значениями в качестве ковариат. При значении вероятности (P)<0,05 данные считались достоверными. Статистический анализ проводился при помощи программы Software Program Stata System (SPSS) v13.0 (Чикаго, Иллинойс, США).

РЕЗУЛЬТАТЫ

Было отобрано 40 детей [из них 21 мальчик (52,5%), медианный возраст 12,3 года (диапазон: 3,3-18 лет)], в то время как двое были исключены из исследования (Рисунок 1). Демографические и клинические характеристики отобранных пациентов на начало исследования указаны в Таблице 1. Как видно из таблиц 1 и 2, различий между двумя группами пациентов по возрасту, полу, клинике и продолжительности симптомов, первичной оценке по GSRS, а также по выявленным эндоскопическим особенностям не наблюдалось. При гистологическом исследовании H. pylori был обнаружен в антральном отделе желудка всех пациентов. Присутствие бактерии всегда ассоциировалось с хроническим гастритом (лимфоциты и плазматические клетки в собственной пластинке слизистой) различной степени активности; ни у одного испытуемого не было выявлено атрофического гастрита и кишечной метаплазии (Таблица 2). У всех детей все три теста оказались положительными.

Ход испытания

40 пациентов завершили исследование. Отклонений от протокола отмечено не было. Комплаенс у всех детей, включенных в исследование, был хорошим (>95%), и ни один пациент не прервал исследование из-за развития побочных эффектов. Различий по приверженности к терапии между группами выявлено не было (97% в обеих группах).

Эрадикация Helicobacter pylori

Между группами не было выявлено достоверных различий по уровню эрадикации H. pylori. Терапия была успешной у 17 из 20 [85% (95% ДИ: 68-100)] пациентов, получавших добавку с пробиотиком, а в группе получавших плацебо — у 16 из 20 пациентов [80% (95% ДИ: 61–99)] (P = НД — недостоверно).

Рисунок 1. Поэтапная диаграмма хода испытания.

 

 

 

42 eligible participants 42 испытуемых, соответствующих критериям отбора
Two excluded

 

Reasons:

One consumption of antibiotics in the

previous 4 weeks;

One known allergy to antibiotics

Двое исключены

 

Причины:

1 — прием антибиотиков в течение 4 предшествующих недель;

1 — известная аллергия на антибиотики

40 randomized 40 испытуемых рандомизированы
20 allocated to L. reuteri 20 испытуемым назначены L. reuteri
20 allocated to placebo 20 испытуемым назначено плацебо
Lost to follow-up n:0 Наблюдение не удалось: n=0
20 analysed Результаты проанализированы по 20 испытуемым

 

 

 

 

Таблица 1. Демографические и клинические характеристики групп испытуемых (n = 20) на начало исследования
  Lactobacillus reuteri Плацебо
Медианный возраст (диапазон), лет 11,0 (3,3-18) 9,9 (4,3-17,6)
Пол (М/Ж) 12/8 9/11
Продолжительность симптомов, месяцев (диапазон) 18 (8,5-36) 20 (9,3-33)
Язвенно-подобный вариант диспепсии (%) 9 (45) 8 (40)
Дискинетический вариант диспепсии (%) 11 (55) 12 (60)
Оценка по GSRS на начало исследования 6,9 ± 3,5 (95% ДИ: 4,9-9) 7,1 ± 3,2 (95% ДИ: 5,3-9,2)

 

 

 

 

 

 

 Оценка симптомов

В целом, у всех детей, получавших добавку с пробиотиком, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, наблюдалось достоверное снижение оценки по GSRS в процессе эрадикационной терапии [4,1 ± 2 (95% ДИ: 2,9–5,9) против 6,2 ± 3 (95% ДИ: 5,2–8,3; P < 0,01], которое стало особенно очевидно к концу периода наблюдения [3,2 ± 2 (95% ДИ: 2,4–4)  против 5,8 ± 3,4 (95% ДИ: 4,8–6,9); P < 0,009] (Рисунок 2). Если говорить детально, то при оценке частоты встречаемости симптомов только с учетом появления новых или более тяжелых симптомов в процессе или после недели эрадикации по отношению к началу исследования, мы обнаружили, что дети, получавшие L. reuteri, реже жаловались на боли эпигастрии в процессе эрадикационной терапии (15% против 45%; разница: -30%; P < 0,04), а также на вздутие живота (0% против 25%;

 

Таблица 2. Результаты эндоскопического и гистологического исследований в двух группах лечения (n = 20)
  Lactobacillus reuteri [n(%)] Плацебо [n(%)] P
Результаты эндоскопического исследования
   Макроскопический узловой антральный гастрит с гиперемией 13 (65) 14 (70) 1
   Антральная гиперемия без макроскопических узлов 1 (5) 3 (15) 0,6
   Пангастрит 13 (65) 14 (70) 1
   Язва желудка 0 0
   Язва двенадцатиперстной кишки 0 0
   Эрозивный бульбит 5 (25) 4 (20) 1
   Эзофагит 1 (5) 0 1
Результаты гистологического исследования
   Пангастрит 13 (65) 14 (70) 1
   Антральный гастрит легкой степени 10 (50) 10 (50) 0,7
   Антральный гастрит средней степени 6 (30) 8 (40) 0,7
   Антральный гастрит тяжелой степени 5 (25) 5 (25) 0,7

 

 

 

 

 

 

 

 

 

разница: -25%; P < 0,02), отрыжку (5% против 35%; разница: -30%; P < 0,04), нарушения дефекации (15% против 45%; разница: -30%; P < 0,04) и неприятный запах изо рта (5% против 35%; разница: -30%; P < 0,04) после завершения терапии. Побочных эффектов испытуемыми отмечено не было.

ОБСУЖДЕНИЕ

В данном рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании у детей, получавших эрадикационную антихеликобактерную терапии в комбинации с L. reuteri, было отмечено достоверное снижение общей оценки симптомов по сравнению с пациентами, получавшими плацебо; при этом учитывались как частота, так и тяжесть симптомов. Симптомами, на которые L. reuteri влияли наиболее благоприятно, оказались вздутие живота, расстройства дефекации, боли в эпигастрии, отрыжка и неприятный запах изо рта.

 

Рисунок 2. Шкала оценки выраженности симптомов со стороны ЖКТ (Gastrointestinal Symptom Rating Scale, GSRS) у детей, получавших Lactobacillus reuteri или плацебо, до, в процессе и после эрадикационной терапии Helicobacter pylori. Сравнение непрерывных переменных проводилось с использованием критерия Манна-Уитни.

 

GSRS Оценка по шкале GSRS
Placebo Плацебо
L. reuteri L. reuteri
Day 0, entry День 0 — начало исследования
Day 10, end of eradicating treatment День 10 — окончание эрадикационной терапии
Day 20, follow-up День 20 — наблюдение

 

 

 

 

Возникновение побочных эффектов в процессе антихеликобактерной терапии обычно происходит вследствие использования антибиотиков в средних или высоких дозах или их комбинации.6 Побочные эффекты, ассоциируемые с антибиотиками, встречаются часто и обычно затрагивают ЖКТ. Микробиоценоз кишечника характеризуется высокой концентрацией бактерий — до 1014 КОЕ/мл в толстой кишке; эти бактерии и клетки слизистой толстого кишечника сосуществуют в хрупком равновесии, которое может быть легко нарушено антибактериальными препаратами, вызывающими появление потенциально патогенных видов бактерий среди сапрофитной флоры. К сожалению, прием антибиотиков, которые чаще всего применяются для эрадикации H. pylori (амоксициллин, кларитромицин, метронидазол), часто сопровождается развитием побочных эффектов со стороны ЖКТ; кларитромицин в особенности повышает сократимость мускулатуры ЖКТ, что приводит к ускоренному пассажу содержимого и развитию диареи.20

Пробиотики — это «живые микроорганизмы, которые при приеме внутрь в определенных количествах благоприятно воздействуют на здоровье хозяина путем улучшения его собственной микрофлоры».21 Во многих исследованиях отмечается эффективность профилактических пробиотиков, которые принимают вместе с антибиотиками для предотвращения или снижения тяжести побочных эффектов со стороны ЖКТ, ассоциируемых с антибиотиками.22-24 Задачей экспертов в области микробиологии, наук о питании и пищевой технологии является формулирование однозначных требований к штаммам пробиотических бактерий: устойчивость к желчи и желудочной кислоте, адгезия к слизистой и/или энтероцитам, по крайней мере временная колонизация кишечника человека, способность к ингибированию известных патогенных бактерий кишечника и противомикробных веществ, стабильность и сохранение активности в процессе производства и хранения, безопасность для человека и доказанные эффекты по улучшению здоровья.25 L. reuteri соответствуют большинству из указанных общих характеристик.12, 26-29

Выбор нами L. reuteri ATCC 55730 следует из различных наблюдений. L. reuteri интенсивно исследуется и широко используется в качестве пищевой добавки для улучшения состояния ЖКТ человека.26 После перорального приема L. reuteri ATCC 55730 попадают в ЖКТ, что приводит к выделению живых бактерий с калом.27,28 Клинические испытания показали, что прием L. reuteri ATCC 55730 безопасен как для детей,28,29 так и для взрослых,30 достоверно снижает частоту и тяжесть диареи различной этиологии, снижает частоту возникновения болезней и инфекций ЖКТ.27,31 Будучи кислотоустойчивыми, они сохраняются в желудке дольше прочих бактерий, выживая в больших количествах (>80%) в желудочной среде в течение 2 ч.32 L. reuteri ATCC 55730 адгезируются на клетках желудочного эпителия in vitro,32 и недавно Vauler N et al. установили, что при назначении данного пробиотика здоровым добровольцам возможно определить штамм L. reuteri, адгезирующихся на клетках эпителия в биоптатах, полученных из тела и антрального отдела желудка, что обеспечивает четкие и прямые доказательства колонизации желудка человека L. reuteri.14

Наш опыт эрадикационной терапии у детей показал, что L. reuteri эффективны в снижении общей оценки симптомов и уменьшении частоты возникновения метеоризма, нарушений дефекации и неприятного запаха изо рта подобно данным по взрослым пациентам, полученных в исследованиях с приемом одного штамма Lactobacillus GG (LGG),4 Bacillus clausii,6  Saccharomyces boulardii или смеси Lactobacillus acidophilus и Bifidobacterium lactis.7 Однако оказалось, что нам сложнее объяснить влияние L. reuteri на такие симптомы, как отрыжка и боль в эпигастрии, которые более вероятно связаны с инфекцией H. pylori. Этот результат не нов, поскольку прочие авторы описывали достоверное уменьшение болей в эпигастрии в группе получавших пробиотики в процессе эрадикации H. pylori,7,33 хотя никакого объяснения данному факту высказано не было. Интересны недавно полученные доказательства того, что некоторые штаммы L. reuteri способны конкурировать с H. pylori за связывание с их рецепторами на клетках желудочного эпителия (asialo-GM1 и сульфатидным), что предполагает наличие связи между ингибитором(ами) связывания и поверхностью бактериальной клетки.34 Таким образом, возможно, что прием пробиотика в комбинации с эрадикационной терапией снижает бактериальную нагрузку быстрее и этим способствует уменьшению выраженности симптомов, например болей в эпигастрии. В самом деле, мы продемонстрировали, что L. reuteri ATCC 55730 способны снижать бактериальную нагрузку при назначении их нелеченым пациентам (R.F., личные неопубликованные данные), что доказано для прочих штаммов пробиотиков.35

Таблица 3. Частота встречаемости побочных эффектов в двух группах до, в процессе и после эрадикационной терапии
Симптомы До лечения В процессе лечения Период наблюдения
Lactobacillus reuteri [n (%)] Плацебо   [n (%)] P Lactobacillus reuteri [n (%)] Плацебо   [n (%)] P Lactobacillus reuteri [n (%)] Плацебо   [n (%)] P
Боль в эпигастрии 8 (40) 8 (40) 0,7 3 (15) 9 (45) 0,04 0 2 (10) 0,5
Боль в животе 8 (40) 8 (40) 0,7 3 (15) 4 (20) 1 1 (5) 3 (15) 0,6
Отрыжка кислым 3 (15) 4 (20) 1 1 (5) 1 (5) 1 1 (5) 2 (10) 0,6
Изжога 0 2 (10) 0,5 0 1 (5) 1 0 3 (15) 0,2
«Сосущее» ощущение в эпигастрии 1 (5) 8 (40) 0,02 1 (5) 5 (25) 0,1 0 4 (20) 0,1
Тошнота и/или рвота 3 (15) 5 (25) 0,7 2 (10) 3 (15) 0,6 0 1 (5) 1
Урчание в животе 4 (20) 4 (20) 1 3 (15) 2 (10) 0,6 0 0  
Вздутие живота 2 (10) 2 (10) 1 1 (5) 4 (20) 0,1 0 5 (25) 0,02
Отрыжка 2 (10) 7 (35) 0,1 1 (5) 5 (25) 0,1 1 (5) 7 (35) 0,04
Избыточное отхождение газов 2 (10) 3 (15) 0,2 2 (10) 4 (20) 0,4 2 (10) 1 (5) 0,6
Расстройства дефекации 1 (5) 1 (5) 0,7 2 (10) 8 (40) 0,03 3 (15) 9 (45) 0,04
Отсутствие аппетита 3 (15) 4 (20) 1 2 (10) 4 (20) 0,4 1 (5) 4 (20) 0,3
Неприятный запах изо рта 11 (55) 9 (45) 0,8 7 (35) 8 (40) 0,7 1 (5) 7 (35) 0,04
Искажение вкусовых ощущений 1 (5) 1 (5) 1 1 (5) 3 (15) 0,6 0 2 (10) 0,5
Крапивница* 2 (10) 1 (5) 0,6 0 0   2 (10) 1 (5) 0,6
* Оценивалась до (острая или хроническая крапивница в анамнезе), в процессе (острая крапивница) и после терапии (в течение последующих 20 дней).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Более того, выявлено, что в опытах на животных, желудки которых колонизированы H. pylori, пробиотики оказывают противовоспалительный эффект, который может вносить вклад в снижение воспалительного процесса в желудке.36,37

Несмотря на пригодность данной гипотезы, следует с осторожностью приписывать положительную динамику симптомов пероральной терапии пробиотиками, пока не будут полностью понятны основы механизмов действия пробиотиков.

Возможным отягощающим фактором в нашем исследовании может быть то, что у всех включенных в него детей имелась клиническая симптоматика — причина, по которой все они были обследованы и пролечены, поскольку у детей не существует показаний ни к обследованию, ни к лечению в отсутствие симптоматики.1 Однако, учитывая только появление новых или более тяжелых симптомов в процессе или после эрадикационной терапии по отношению к началу исследования, мы показали превосходство L. reuteri над плацебо по крайней мере по некоторым симптомам.

В педиатрии при проведении эрадикации H. pylori мы всегда преследуем двойную цель — элиминацию бактерий и разрешение симптомов. Наши данные показывают, что уменьшение симптоматики, хотя и кратковременное, больше достигается при совместном приеме L. reuteri с антибиотиками; по нашему опыту, применение L. reuteri не повышает уровень эрадикации, однако малый размер выборки в наших исследованиях не позволяет сформулировать окончательный вывод, хотя и подобный заключениям, полученным в предыдущих исследованиях на взрослых.6,7,33 Наконец, сообразно нашим прошлым выводам,6,7,33 общий комплаенс пациентов не увеличился при

приеме L. reuteri, однако переносимость лечения значительно улучшилась.

В Италии упаковка L. reuteri с 10 таблетками стоит 11,00 евро, что в пересчете на день лечения составляет 1,1 евро; таким образом, применение пробиотика поднимет общую стоимость терапии примерно до 20 евро. Более того, мы должны учесть, что после антибиотикотерапии дети с клинической симптоматикой часто получают пробиотик, обычно имеющийся в домашних условиях и редко имеющий доказанную эффективность при конкретных показаниях.

В заключение, наше исследование впервые показало на педиатрической выборке, что прием пищевой добавки, содержащей пробиотик, в процессе и после ступенчатой эрадикационной терапии H. pylori может оказывать положительный эффект на симптомы, ассоциируемые с терапией, и общую переносимость лечения.

БЛАГОДАРНОСТИ

Данное исследование не финансировалось из внешних источников.

 

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:

1 Gold BD, Colletti RB, Abbott M, et al. North American Society for Pediatric Gastroenterology and Nutrition. Helicobacter pylori infection in children: recommendations for diagnosis and treatment. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2000; 31: 490–7.

2 Oderda G, Marinello D, Lerro P, et al. Dual vs. triple therapy for childhood Helicobacter pylori gastritis: a double-blind randomized multicentre trial. Helicobacter 2004; 9: 293–301.

3 Deltenre M, Ntounda R, Jonas C, et al. Eradication of Helicobacter pylori: Why does it fail? Ital J Gastroenterol Hepatol 1998; 30 (Suppl. 3): 326–8.

4 Megraud F. H. pylori antibiotic resistance: prevalence, importance, and advances in testing. Gut 2004; 53: 1374–84.

5 Adamsson I, Nord CE, Lundquist P, Sjostedt S, Edlund C. Comparative effects of omeprazole, amoxycillin, plus metronidazole vs. omeprazole, clarithromycin plus metronidazole on the oral, gastric and intestinal microflora in Helicobacter pylori-infected patients. J Antimicrob Chemother 1999; 44: 629–40.

6 Nista EC, Candelli M, Cremonini F, et al. Bacillus clausii therapy to reduce side-effects of anti-Helicobacter pylori treatment: randomized, double-blind, placebo controlled trial. Aliment Pharmacol Ther 2004; 20: 1181–8.

7 Cremonini F, Di Caro S, Covino M, et al. Effect of different probiotic preparations on anti-Helicobacter pylori therapy-related side effects: a parallel group, triple blind, placebo-controlled study. Am J Gastroenterol 2002; 97: 2744–9.

8 Gotteland M, Brunser O, Cruchet S. Systematic review: are probiotics useful in controlling gastric colonization by Helicobacter pylori? Aliment Pharmacol Ther 2006; 23: 1077–86.

9 Hamilton-Miller JM. The role of probiotics in the treatment and prevention of Helicobacter pylori infection. Int J Antimicrob Agents 2003; 22: 360–6.

10 Malfertheiner P, Megraud F, O’Morain C, et al. Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection—the Maastricht 2–2000 Consensus Report. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16: 167–80.

11 Mitsuoka T. The human gastrointestinal tract. In: Wood BJB, ed. The Lactic Acid Bacteria, Essex, England: Elsevier Science Publ. Ltd, 1992: 69–114.

12 Reuter G. The Lactobacillus and Bidobacterium microflora of the human intestine: composition and succession. Curr Issues Intest Microbiol 2001; 2: 43–53.

13 Casas IA, Dobrogosz WJ. Validation of probiotic concept: L. reuteri confers broad-spectrum protection against disease in humans and animals. Microb Ecol Health Dis 2000; 12: 247–85.

14 Valeur N, Engel P, Carbajal N, et al. Colonization and immunomodulation by Lactobacillus reuteri ATCC 55730 in the human gastrointestinal tract. Appl Environ Microbiol 2004; 70: 1176–81.

15 Rowland M, Lambert I, Gormally S, et al. Carbon 13-labeled urea breath test for the diagnosis of Helicobacter pylori infection in children. J Pediatr 1997; 131: 815–20.

16 Rutigliano V, Ierardi E, Francavilla R, et al. Helicobacter pylori and nonulcer dyspepsia in childhood: clinical pattern, diagnostic techniques, and bacterial strains. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1999; 28: 296–300.

17 Svedlund J, Sjodin I, Dotevall G. GSRS: a clinical rating scale for gastrointestinal symptoms in patients with irritable bowel syndrome and peptic ulcer disease. Dig Dis Sci 1988; 33: 129–34.

18 Zeiter DK, Hyams JS. Recurrent abdominal pain in children. Pediatr Clin North Am 2002; 49: 53–71.

19 Francavilla R, Lionetti E, Castellaneta SP, et al. Improved efficacy of 10-day sequential treatment for Helicobacter pylori eradication in children: a randomized trial. Gastroenterology 2005; 129: 1414–9.

20 Peters DH, Clissold SP. Clarithromycin. A review of its antimicrobial activity, pharmacokinetic properties and therapeutic potential. Drugs 1992; 44: 117–24.

21 Lewis SJ, Freedman AR. Review article: the use of biotherapeutic agents in the prevention and treatment of gastrointestinal disease. Aliment Pharmacol Ther 1998; 12: 807–22.

22 D’Souza AL, Rajkumar C, Cooke J, Bulpitt CJ. Probiotics in prevention of antibiotic associated diarrhoea: meta-analysis. BMJ 2002; 324: 1361–3.

23 Cremonini F, Di Caro S, Nista EC et al. Meta-analysis: the effect of probiotic administration on antibiotic-associated diarrhoea. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16: 1461–7.

24 Arvola T, Laiho K, Torkkeli S, et al. Prophylactic Lactobacillus GG reduces antibiotic-associated diarrhea in children with respiratory infections: a randomized study. Pediatrics 1999; 104: e64.

25 de Vrese M, Schrezenmeir J. Probiotics and non-intestinal infectious conditions. Br J Nutr 2002; 88 (Suppl. 1): 59–66.

26 Tubelius P, Stan V, Zachrisson A. Increasing work-place healthiness with the probiotic Lactobacillus reuteri: a randomised, double-blind placebo-controlled study. Environ Health 2005; 4:25–29 Global access available at http://www.ehjournal.net/content/4/1/25).

27 Shornikova AV, Casas IA, Mykkanen H, et al. Bacteriotherapy with Lactobacillus reuteri in rotavirus gastroenteritis. Pediatr Infect Dis J 1997; 16: 1103–7.

28 Wolf BW, Garleb K, Ataya D, et al. Safety and tolerance of Lactobacillus reuteri in healthy adults male subjects. Microb Ecol Health Dis 1995; 8: 41–50.

29 Wolf BW, Wheeler KB, Ataya DG, et al. Safety and tolerance of Lactobacillus reuteri supplementation to a population infected with the human immunodeficiency virus. Food Chem Toxicol 1998; 36: 1085–94.

30 Weizman Z, Asli G, Alsheikh A. Effect of a probiotic infant formula on infections in child care centers: comparison of two probiotic agents. Pediatrics 2005; 115: 5–9.

31 Shornikova AV, Casas IA, Isolauri E, et al. Lactobacillus reuteri as a therapeutic agent in acute diarrhea in young children. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1997; 24: 399–404.

32 Conway PL, Gorbach SL, Goldin BR. Survival of lactic acid bacteria in the human stomach and adhesion to intestinal cells. J Dairy Sci 1987; 70: 1–12.

33 Myllyluoma E, Veijola L, Ahlroos T, et al. Probiotic supplementation improves tolerance to Helicobacter pylori eradication therapy – a placebo-controlled, double-blind randomized pilot study. Aliment Pharmacol Ther 2005; 21: 1263–72.

34 Mukai T, Asasaka T, Sato E, et al. Inhibition of binding of Helicobacter pylori to the glycolipid receptors by probiotic Lactobacillus reuteri. FEMS Immunol Med Microbiol 2002; 32: 105–10.

35 Felley C, Michetti P. Probiotics and Helicobacter pylori. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2003; 17: 785–91.

36 Michetti P, Dorta G, Wiesel PH, et al. Effect of whey-based culture supernatant of Lactobacillus acidophilus (johnsonii) La1 on Helicobacter pylori infection in humans. Digestion 1999; 60: 203–9.

37 Coconnier MH, Lievin V, Hemery E, et al. Antagonistic activity against Helicobacter infection in vitro and in vivo by the human Lactobacillus acidophilus strain LB. Appl Environ Microbiol 1998; 64: 4573–80.