L.reuteri для лечения колик у младенцев, находящихся на грудном вскармливании This page as PDF

Рандомизированное, двойное-слепое, плацебо-контролируемое исследование.Hania Szajewska, MD1, Ewa Gyrczuk, MD2 и Andrea Horvath, MD1

Цель исследования: определение влияния Lactobacillus reuteri (L reuteri) DSM 17938 на младенцев, находящихся на грудном вскармливании, страдающих коликами.

Дизайн исследования: восемьдесят младенцев в возрасте младше 5 месяцев, страдающие коликами (определяемыми как приступы плача длительностью свыше трех часов в течение дня с частотой, по меньшей мере, 3 дня в неделю в течение 7 дней до включения в исследование) и находившиеся полностью или преимущественно (>50%) на грудном вскармливании, рандомизированно получали Lactobacillus reuteri (L reuteri) DSM 17938 (109 колониеобразующих единиц) (n = 40) или идентичный по внешнему виду и вкусу препарат плацебо (n = 40) перорально в дозе 5 капель 1 раз в день на протяжении 21 дня. Основными параметрами исхода являлись: успех лечения, который определялся как процент детей, у которых удалось достичь уменьшения ежедневных эпизодов плача в среднем на ≥ 50%, или снижения продолжительности плача (в минутах в день) на 7, 14, 21 и 28 день после рандомизации.

Результаты: частота ответов на лечение была значительно выше в группе пациентов, получавших пробиотик, по сравнению с группой, получавшей плацебо, на 7 день (р = 0,026), на 14 день (относительный риск (ОР) 4,3, 95% CI 2,3 – 7,8), на 21 день (ОР 2,7, 95% СI 1,85 – 4,1), а также на 28 день (ОР 2,5, 95% CI 1,8 – 3,75). Кроме того, в течение периода исследования среднее время плача значительно уменьшилось в группе пациентов, получавших пробиотик, по сравнению с группой, получавшей плацебо.

Выводы: у младенцев на полном или преимущественном грудном вскармливании, страдающих коликами, отмечалось улучшение состояния после приема L reuteri DSM 17938 по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. (J Pediatr 2012).

Критерии младенческих колик включают следующие симптомы у младенцев в возрасте от рождения до 4 месяцев: приступы раздражительности, беспокойства или плача, начинающиеся и заканчивающиеся без явных причин; эпизоды длительностью свыше 3 часов в день и происходящие, по меньшей мере, 3 дня в неделю на протяжении, по меньшей мере, недели при нормальной прибавке в весе1. Период плача достигает пика примерно на 6 неделе жизни и заканчивается к четвертому месяцу. Вероятными причинами колик могут быть болезненные спазмы кишечника, непереносимость лактозы, гиперчувствительность к продуктам питания, нарушенная микрофлора кишечника, газы, неверная интерпретация родителями нормального плача или различные комбинации этих причин2. Испробовано большое количество подходов к лечению, в том числе использование гидролизованных молочных смесей, сахарозы, травяных чаев, соевых смесей, смесей с пониженным содержанием лактозы, смесей, обогащенных волокнами, длительного ношения на руках, музыки, вибрации или массажа, а также мануальной терапии; тем не менее, ни один из этих методов не показал достаточной эффективности3. Было высказано предположение, что младенческие колики увеличивают чувствительность к рецидивирующей боли в животе, аллергиям, а также могут приводить к психологическим нарушениям в детском возрасте4. Согласно недавно представленным данным доказательной медицины, пробиотики могут оказать некоторое положительное воздействие. Во-первых, открытое рандомизированное/контролируемое исследование (РКИ), проведенное среди 83 младенцев на грудном вскармливании, подтвердило, что,  сравнению с симетиконом, прием Lactobacillus reuteri (L reuteri) ATCC 55730 может способствовать уменьшению времени плача5. Однако в данном исследовании имелись методологические ограничения, которые делают результаты его неубедительными, а именно, не было выполнено сокрытие распределения, исследование не было слепым, не проводился анализ выборки «все пациенты, начавшие получать лечение», а также отсутствовала истинная группа плацебо. Кроме того, было установлено, что штамм Lactobacillus reuteri (L reuteri) ATCC 55730 может иметь способность к формированию резистентности к тетрациклину и линкомицину, в связи с чем он был знамен на новый штамм, L. reuteri DSM 17938, без нежелательной резистентности, обусловливаемой плазмидами6. Недавно Savino с соавт.7 представили двойное слепое РКИ, в котором, по сравнению с плацебо, у 46 младенцев, находящихся на грудном вскармливании,  принимавших L reuteri DSM 17938, отмечалось уменьшение симптомов колик.

Тем не менее, отсутствует консенсус относительно назначения L. reuteri DSM 17938 для лечения младенческих колик8. В литературе подчеркивается необходимость повторного проведения исследований независимыми исследователями в различных выборках перед тем, как будут сделаны четкие выводы по этому вопросу9. Таким образом, мы выполнили клиническое исследование для сравнения эффективности L. reuteri DSM 17938 с плацебо в лечении колик у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, в форме двойного слепого РКИ.

 

Методы

 В данном исследовании использовались рекомендации Консолидированных стандартов по отчетам клинических испытаний (CONSORT). Исследование зарегистрировано на ClinicalTrials.gov (NCT01046617). Все младенцы включались в исследование после получения письменного информированного согласия от их родителей. Исследование было одобрено Этическим комитетом Медицинского университета Варшавы.

L reuteriLactobacillus reuteriРКИ                 рандомизированное контролируемое исследованиеОР                   относительный рискВАШ                визуальная аналоговая шкала

 

 Из отделений 1Педиатрии и 2Семейной медицины Медицинского университета Варшавы, Poland (Польша)Финансируется Медицинским университетом Варшавы, который получил пожертвование от производителя L reuteri DSM 17938, BioGaia AB, Lund, Sweden (Швеция). Производитель не принимал участия в формировании концепции, дизайна или в процессе выполнения исследования, а также в анализе или интерпретации данных. Авторы подтверждают отсутствие конфликта интересов.Зарегистрировано на сайте ClinicalTrials.gov: NCT01046617.0022-3476/$ – см. на обложке. Copyright ª 2012 Mosby Inc.Все права защищены. http://dx.doi.org/10.1016/j.jpeds.2012.08.004

Исследование проводилось в период с января 2010 года по декабрь 2011 года среди пациентов семейных врачей общей практики в Варшаве, Польше. Для включения в исследование потенциальные участники должны были быть младенцами, рожденными в срок, в возрасте младше 5 месяцев, страдающими коликами (определяемыми как приступы плача длительностью свыше трех часов в течение дня с частотой, по меньшей мере, 3 дня в неделю в течение 7 дней до включения в исследование), которые находились полностью или преимущественно (> 50%) на грудном вскармливании. Критерии исключения включали острые или хронические заболевания, заболевания желудочно-кишечного тракта, или прием антибиотиков и/или препаратов, содержащих пробиотики, в течение 7 дней перед началом исследования.

Исследователи в Медицинском университете Варшавы использовали компьютеры для генерации списка независимых последовательностей распределения и рандомизации (статистическое программное обеспечение StatsDirect; StatsDirect Ltd, Altrincham, Cheshire, United Kingdom (Великобритания)). Во избежание диспропорции числа пациентов в каждой из групп рандомизация производилась в блоках из 6 пациентов (3 из которых получали препарат, содержащий пробиотик, а оставшиеся 3 получали плацебо). Для обеспечения сокрытия распределения независимый сотрудник подготавливал план рандомизации и наблюдал за процессом упаковки и маркировки испытываемых препаратов. Персонал, задействованный в исследовании, родители и опекуны не имели информации о групповом распределении. Коды рандомизации держались в тайне до тех пор, пока не были проанализированы все полученные данные.

Все участники и исследователи не знали о распределении препарата и плацебо на протяжении всего исследования. Оба испытываемых продукта, L reuteri DSM 17938 и плацебо, были произведены и поставлены компанией BioGaia AB (Lund, Sweden (Швеция)) в форме жидкостей в идентичных флаконах и до использования содержались в охлажденном виде. Производитель не принимал участия в разработке концепции и дизайна исследования, а также в ходе самого исследования, анализе или интерпретации данных. Раскрытие кодов рандомизации было произведено только по окончании анализа всех данных.

Все младенцы подходили для скрининга. Если младенец соответствовал критериям включения, а его родители или опекуны проявляли интерес к исследованию, их просили фиксировать симптомы колик в течение 1 недели. Детям, соответствующим критериям включения, предлагалось принять участие в исследовании. Младенцы, соответствующие критериям включения, рандомизированно распределялись по группам, одной из которых назначался препарат L reuteri DSM 17938 внутрь в дозировке 108 колониеобразующих единиц, в другой плацебо. Плацебо было идентично по составу всех компонентов, за исключением живых пробиотических бактерий, которые в нем отсутствовали. Активный лекарственный препарат и плацебо принимались внутрь, по 5 капель ежедневно, на протяжении 21 дня. Родителям выдавались дневники, и от них требовалось вести регистрацию времени приема испытываемого препарата, длительности плача в течение дня, собственной оценки выраженности колик, а также качества жизни семьи, равно как и любых неблагоприятных явлений. Контрольные визиты после включения в исследование планировались на 7, 14, 21 и 28 сутки после начала приема испытываемых препаратов. Визит по окончании лечения планировался на 28 день для оценки влияния терапии через 1 неделю после ее окончания. Во время данного визита возвращались записи и неиспользованные образцы препарата. Каких-либо специальных мероприятий по улучшению соблюдения лечения не проводилось. Один и тот же исследователь (E.G.) производил осмотр младенцев во время всех визитов. Родителям рекомендовалось обращаться к этому же врачу при необходимости. Также родителям рекомендовалось приходить на контрольные осмотры даже в случаях прерывания лечения испытываемыми препаратами. Только врач из исследовательской команды контактировал с родителями пациентов. Анализ записей в дневниках проводился независимо, вначале врачом исследовательской команды (E.G.), а затем 2 другими исследователями. Все члены исследовательской команды, принимавшие участие в интерпретации дневниковых записей, не имели данных о распределении по группам лечения.

Первичными критериями оценки исхода были: (1) успех лечения (определялся как процент детей, у которых удалось достичь уменьшения ежедневных эпизодов плача в среднем ≥ 50% за время исследования); а также (2) продолжительность плача (в минутах в день). К вторичным критериям исхода относились: уменьшение среднего времени плача в день, от первоначального уровня у концу периода лечения (21 день), до <3 часов в день (пороговое значение, предложенное Wessel с соавт.3); сохранение симптомов колик после окончания лечения; родительская оценка степени выраженности колик; качество жизни родителей/семьи. Для оценки последних двух параметров использовалась 10-сантиметровая визуальная аналоговая шкала (ВАШ). Диапазон значений был от 0 до 10. При оценке восприятия родителями выраженности колик 0 обозначал отсутствие боли, число 10 обозначало максимальную выраженность боли. При оценке качества жизни родителей/семьи 0 обозначал отсутствие эффекта, а число 10 – очень хороший эффект.10 Родителям были даны инструкции по использованию ВАШ перед началом исследования. Кроме того, родители или опекуны должны были фиксировать побочные эффекты (т.е. рвоту, запоры, или другие симптомы).

Мы определили, что при наличии в каждой группе 33 младенцев мы сможем выявить абсолютный рост до 35% эффективности лечения с 15% в контрольной группе до 50% в группе, получавшей активный лекарственный препарат с мощностью 80% (α = 0,05). В целом, мы планировали включить в исследование 80 младенцев, с учетом вероятных 20% потерь при динамическом контроле.

 Статистическая обработка

Статистическая обработка производилась с помощью программного обеспечения StatsDirect v. 2.7.8. t-критерий Стьюдента использовался для сравнения средних значений непрерывных переменных,  приблизительно соответствующих равномерному распределению. Для неравномерно распределенных переменных использовался U-критерий Манна-Уитни. Критерий χ2 или точный критерий Фишера использовались в соответствующих случаях для сравнения процентов. То же программное обеспечение использовалось для вычисления относительного риска (ОР), числа пациентов, нуждающихся в лечении, а также среднее различие, все с CI 95%. Различия между исследуемыми группами считались статистически значимыми, если значение Р было < 0,05, когда CI 95% для ОР не включало 1,0, или когда CI 95% для среднего различия не включало 0. Вся статистическая обработка была двусторонней и проводилась с 5% уровнем значимости. Все виды анализа проводились на основе выборки «все пациенты, начавшие получать лечение» с включением всех пациентов в группах, по которым они были рандомизированы, и у которых удалось получить данные об исходе.

 Результаты

 На Рисунке представлена блок-схема, демонстрирующая динамику у исследуемых пациентов за время исследования. Выборка пациентов, начавших получать лечение, состояла из 80 младенцев – 40 из них попали в группу, где получали пробиотик, а 40 – в группу плацебо.

Результаты анализа вторичных критериев исхода суммированы в Таблице II. На протяжении всего периода исследования отмечалось значительное снижение родительского восприятия тяжести колик родителями младенцев в группе, получавшей пробиотик по сравнению с группой, получавшей плацебо. Помимо этого, показатели шкалы ВАШ указывали на улучшение качества жизни родителей/семьи за время исследования у родителей и членов семьи младенцев в группе, получавшей пробиотик по сравнению с группой, получавшей плацебо. Не было сообщений о возникновении неблагоприятных явлений, связанных с приемом пробиотика или плацебо.            Эффективность лечения была значительно выше в группе пациентов, получавших пробиотик по сравнению с группой, получавшей плацебо, по всем позициям после рандомизации. За время  исследования время плача существенно сократилось в группе пациентов, получавших пробиотик, по сравнению с группой, получавшей плацебо  (Таблица II).

Рисунок. Блок-схема динамики распределения пациентов за время исследования

 

Обсуждение

 Прием L reuteri DSM 17938 в дозировке 108 КОЕ младенцами, находящимися на полном или преимущественном грудном вскармливании, превосходит по эффективности плацебо в лечении колик. Отмечена эффективность терапии L reuteri и уменьшение времени плача на 1, 2, 3 и 4 неделях после рандомизации. Неблагоприятные явления за время лечения не отмечены.

В принципе, полученные нами результаты согласуются с данными предшествующего менее обширного клинического испытания, проведенного Savino с соавт.,7 в котором использовался такой же штамм DSM 17938, за исключением небольших отличий исследуемых групп. В отличие от Savino с соавт., которые включали только младенцев, находящихся полностью на грудном вскармливании, матери которых соблюдали диету с исключением коровьего белка, мы дополнительно включили в исследование младенцев, находящихся преимущественно на грудном вскармливании (> 50%). В нашем исследовании матери не получали рекомендации придерживаться диеты с исключением коровьего белка.

В обоих исследованиях эффективность лечения (определявшаяся аналогично в обоих исследованиях как снижение на 50% времени

плача по сравнению с базовыми значениями) была выше в группе, получавшей пробиотик по сравнению с контрольной группой. Кроме того, в обоих исследованиях среднее время плача было значительно короче в группе, получавшей пробиотик по сравнению с контрольной группой.

По сравнению с предшествующим исследованием, выраженность положительного эффекта в нашем исследовании была выше. Можно предположить, что 1 отличие исследуемых групп, т.е. более высокий процент младенцев с семейным анамнезом аллергии  мог внести вклад в полученное различие результатов. Согласно результатам некоторых ранее проведенных исследований L reuteri может оказывать воздействия на иммунную систему и симптомы аллергии у детей11.

В нашем исследовании эффект активного (содержащего пробиотик) лекарственного препарата был впечатляющим. То же самое относится и к предшествующему исследованию Savino с соавт.7 Тем не менее, необходимо осознавать, что реакция на активный лекарственный препарат состоит по меньшей мере из двух элементов: эффект терапии и эффект плацебо12. В предшествующих исследованиях продемонстрировано, что степень плацебо-эффекта при исследовании младенческих колик может составлять от 5% до 83%13. Пятнадцать из сорока (37,5%) младенцев продемонстрировали положительный ответ на плацебо на 21 день после рандомизации (что составило 71% в исследовании Savino с соавт.) и 25 из 40 (62,5%) также отреагировали на терапию плацебо на 28 день (Savino с соавт. не проводили оценку). Хотя непосредственный эффект плацебо у младенцев сомнителен, возможен также непрямой эффект плацебо (например, за счет уменьшения тревоги родителей). Другими факторами, которые вносят вклад в эффект плацебо, являются естественное течение заболевания (младенческие колики имеют тенденцию к нарастанию с достижением пика с последующим уменьшением) и уменьшение симптоматики в целом (пациенты включаются в исследование, когда симптомы наиболее выражены, а впоследствии происходит уменьшение интенсивности симптомов, обусловленное естественным течением заболевания безотносительно участия в клиническом испытании) 14, 15. Все эти факторы необходимо принимать во внимание в процессе интерпретации результатов. Непосредственное влияние активного лечения может быть менее выраженным, хотя и положительным.

Таблица I. Базовые характеристики

Характеристика

Группа

пробиотика

(n = 40)

Группа

плацебо

(n = 40)

Мальчики/девочки, n

26/14

22/18

Масса тела, г,

средняя ± SD

3796,5 ± 329,7

3739,4 ± 314,6

Возраст при включении в исследование, дни в среднем ± SD (среднее; диапазон)

34,3 ± 12,5 (33, 16-81)

38,1 ± 11,7 (35,5; 17-69)

Вагинальные роды/кесарево сечение, n

35/5

33/7

Семейный анамнез аллергии, n

21

7

Полное/частичное грудное вскармливание (при включении в исследование), n

36/4

33,7

Непосредственные механизмы действия L reuteri до настоящего времени полностью не раскрыты. Одним из возможных объяснений может быть то, что положительное воздействие обусловлено влиянием L reuteri на моторику и функционирование кишечника, чувствительную иннервацию стенки толстой кишки, сократительную способность толстой кишки, а также на восприятие боли16-18, хотя это было выявлено лишь у недоношенных младенцев19. К другим механизмам могут относиться противовоспалительное воздействие, которое зафиксировано как in vitro20, так и in vivo21 или воздействие на измененную микрофлору кишечника. В одном исследовании было выявлено снижение числа лактобактерий кишечника и увеличение концентрации кишечной палочки у младенцев с коликами по сравнению со здоровыми младенцами22. В заключение, согласно некоторым данным, младенческие колики могут быть первым проявлением гиперчувствительности к пище. В этом случае может иметь место стимуляция или модуляция иммунных реакций под воздействием L reuteri.

В ряде других РКИ сообщается об использовании различных пробиотика для лечения колик и/или разражительности23-25; в некоторых из них отмечается более низкая частота подобных исходов у пациентов, получавших пробиотики, по сравнению с контрольной группой25. Однако, ни в одном из этих исследований выборка младенцев с коликами не осуществлялась в соответствии с принятыми критериями.

Сильной стороной данного исследования является адекватный размер выборки, адекватные методы формирования последовательности распределения и сокрытия распределения, создания правильной слепой выборки, лечения, контроля данных и анализа результатов, а также отсутствие потерь при динамическом контроле. Мы также использовали общепринятое определение колик. Младенцы включались в исследование в одном и том же раннем возрасте. Возраст включения в исследования является критичным в связи с естественным течением колик и само-ограничивающейся природе симптомов.

Ограничением данного исследования является то, что мы не использовали объективные методики оценки длительности эпизодов плача у младенцев. Таким образом, мы полностью полагались на сообщения родителей родителей относительно длительности плача, согласно записям в дневниках. Точность и достоверность данных отчетов вызывают вопросы. Основными проблемами подобных бумажных дневников являются плохое соблюдение правил регистрации данных и ретроспективность или заполнение непосредственно перед визитом26. Мы намеревались оценить время плача. Однако трудно выделить другие симптомы, такие как раздражительность и беспокойство. Кроме того, дизайн данного исследования не позволял более точно описать тип плача (например, связанный с голодом или типичный вечерний плач). Другим принципиальным ограничением данного исследования является невозможность оценки соблюдения лечения. Тем не менее, вся выборка оценивалась одним исследователем (E.G.), известным семейным врачом и педиатром, с хорошей репутацией и доверием среди пациентов.

Таблица II. Первичные исходы

Исход

Группа

пробиотиков

(n = 40)

Группа

плацебо

(n = 40)

ОP (95% CI)

КПНЛ

(95% CI)

P*

Успех лечения (уменьшение ежедневного среднего времени плача ≥ 50%)

День 7

6

0

7 (4-19)

0,026

День 14

30

7

4,3 (2,3-8,7)

2 (2-3)

< 0,001

День 21

39

15

2,6 (1,8–4,0)

2 (2-3)

< 0,001

День 28

40

25

1,6 (1,3-2,1)

3 (2-5)

< 0,001

Среднее различие ОP (95% CI)

Длительность плача (мин/сут) (среднее, IQR)

Базовые значения

240 (210-270)

240 (203-278)

0,0 (от -30 до 30)

НД

0,8

День 7

180 (149-180)

180 (150-210)

0,0 (от -60 до 0)

НД

0,002

День 14

105 (101-120)

150 (120-180)

-45 (от -75 до -30)

НД

< 0,001

День 21

75 (60-90)

128 (116-150)

-53 (от -83 до -45)

НД

< 0,001

День 28

52 (45-75)

120 (90-128)

-68 (от -75 до -60)

НД

< 0,001

НД, нет данных; КПНЛ, количество пациентов, нуждающихся в лечении.*Точный критерий Фишера или χ2, или критерий Манн-Уитни, в соответствующих случаяхКонтрольный визит через 1 неделю после окончания лечения
Таблица III. Вторичные исходы

Исход

Группа

пробиотиков

(n = 40)

Группа

плацебо

(n = 40)

ОP (95% CI)

P*

Уменьшение ежедневного среднего времени плача на 21 день

40/40

34/40

1,18 (1,03-1,4)

0,03

Уменьшение ежедневного среднего времени плача на 28 день

40/40

38/40

1,05 (0,9-1,18)

0,5

Среднее различие ОP (95% CI)

Восприятие родителями тяжести (ВАШ; 0 – нет боли; 10 – сильная боль)

Базовые значения

8,4 (7,7-8,7)

8 (7,5-8,4)

0,4 (от -0,5 до 9)

0,054

День 7

3,2 (2,6-4,0)

5,5 (5,0-6,2)

-2,4 (от -3,0 до -1,9)

< 0,001

День 21

2,2 (2,0-2,6)

5,0 (4,4-5,2)

-2,8 (от -3,1 до -2,8)

< 0,001

День 28

2,1 (2,0-2,2)

5,1 (4,2-5,2)

3,0 (от -3,1 до -2,9)

< 0,001

Качество жизни семьи (ВАШ; 0 – нет эффекта; 10 -очень хороший эффект)

День 7

8,0 (7,5-8,2)

5,1 (4,9-6,1)

2,9 (1,9-3,0)

< 0,001

День 21

8,5 (8,0-8,6)

5,1 (5,0-5,8)

3,4 (3,0-3,4)

< 0,001

День 28

8,7 (8,3-9,0)

5,3 (5,1-6,1)

3,5 (3,2-3,8)

< 0,001

ВАШ, диапазон значений от 0 до 10.
*Точный критерий Фишера или χ2, или критерий Манна-Уитни, в соответствующих случаях
Контрольный визит через 1 неделю после окончания лечения.

Таким образом, у младенцев, находящихся полностью или преимущественно на грудном вскармливании, страдающих коликами, отмечается улучшение симптомов при приеме L reuteri DSM 17938 по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Целесообразность лечения этого само-ограничивающегося состояния вызывает вопросы. Однако если имеется цель модифицировать естественное течение младенческих колик, можно обсудить возможность назначения L reuteri DSM 17938 с лечащим врачом. Отсутствие эффективного лечения младенческих колик и в целом благоприятный профиль безопасности пробиотиков при приеме в целом здоровым контингентом являются преимуществом данного лечения. Дальнейшие исследования должны внести ясность в ту роль, которую играет L reuteri DSM 17938 в терапии колик у младенцев, находящихся на искусственном вскармливании.

 

Поступило в редакцию 7 июня 2012 года; последняя версия пересмотрена 13 июля 2012 года; принято к публикации 2 августа 2012 года.

Запрос печатной версии: Hania Szajewska, MD, Отделение педиатрии, Медицинский университет Варшавы, 01-184 Warsaw (Варшава), Dzialdowska 1, Poland (Польша).

E-mail: hania@ipgate.pl